제2상 반응(2단계 효소 반응)

지용성 독성물질이 체내에 유입될 경우, 단순히 몸에서 흡수되고 끝나는 것이 아닙니다. 이들은 체내 대사 과정을 거쳐 친수성 물질로 전환되며, 이후 제2상 반응(2단계 효소 반응)을 통해 보다 수용성이 높은 형태로 변화되어 체외로 배설됩니다. 이러한 반응은 생체가 독성물질을 무독성화하고, 최종적으로 배출하기 위해 반드시 거쳐야 하는 중요한 생화학적 과정입니다.

1. 제2상 반응이란 무엇인가?

제2상 반응이란 포합(conjugation) 반응이라고도 하며, 제1상 반응에서 생성된 중간 대사체 또는 직접 유입된 화학물질에 **내인성 물질(포합제)**이 결합해 수용성을 증가시키는 과정을 의미합니다. 이 반응을 통해 화학물질은 더 이상 체내에 잔류하지 않고 소변, 담즙, 땀 등을 통해 쉽게 배출될 수 있게 됩니다.

이 과정은 일반적으로 독성 감소, 극성 증가, 수용성 증가로 요약됩니다. 특히 간에서는 이러한 포합 반응이 활발하게 일어나며, 독성물질 해독의 최전선이라 할 수 있습니다.

---

2. 포합 반응의 분류

2.1. 반응 메커니즘에 따른 분류

• 제1형 포합 반응: 포합제가 먼저 활성화된 후, 기질(독성물질)과 결합하는 방식입니다. 대표적인 예로 **글루쿠론산 포합(glucuronidation)**과 **황산염 포합(sulfation)**이 있습니다.
• 제2형 포합 반응: 기질이 먼저 활성화된 뒤, 포합제와 결합하는 방식으로 아미노산 포합이 대표적입니다.

2.2. 화학적 특성에 따른 분류

• 친전자성 포합(Electrophilic conjugation): 포합제가 전자에 끌리는 특성을 가진 경우입니다. 일반적으로 글루쿠론산, 황산염, 글리신, 메틸기 등이 해당합니다.
• 친핵성 포합(Nucleophilic conjugation): 포합제가 전자를 제공하려는 경향을 가지는 경우로, 대표적으로 **글루타치온(glutathione)**이 여기에 해당합니다.

---

3. 대표적인 제2상 반응 유형

3.1 글루쿠론산 포합 (Glucuronidation)

이 반응은 **UDPGA (uridine diphosphate glucuronic acid)**를 보조인자로 사용하여 microsomal 효소인 glucuronyl transferase에 의해 수행됩니다. 페놀, 알코올, 카르복실산, 아민 등 다양한 독성물질이 대상이 되며, 이 반응을 통해 형성된 글루쿠론산 결합체는 체외로 쉽게 배설됩니다. 일부는 장내 박테리아의 β-glucuronidase에 의해 재가수분해되기도 합니다.

3.2 황산염 포합 (Sulfation)

페놀류, 스테로이드, N-하이드록시 화합물 등이 **PAPS (3'-phosphoadenosine 5'-phosphosulfate)**를 통해 포합됩니다. 이 반응은 sulfotransferase 효소에 의해 촉매되며, 이후 생성된 황산염 포합체는 sulfatase에 의해 원래 물질로 되돌아갈 수 있습니다.

3.3 아세틸화 포합 (Acetylation)

N-acetyltransferase에 의해 S-acetylcoenzyme A로부터 아세틸기가 제공되며, 주로 아민류 화합물과 반응합니다. 이 반응은 사람에 따라 효소 활성이 유전적으로 다르기 때문에 개인별 약물 반응 차이에 영향을 미칩니다.

3.4 아미노산 포합 (Amino Acid Conjugation)

주로 방향족 카르복실산이 기질이 되며, N-acyltransferase에 의해 glycine, glutamine, arginine 등의 아미노산과 포합됩니다. 최종적으로는 hippuric acid 등의 수용성 대사체가 생성되어 소변으로 배출됩니다.

3.5 메틸화 포합 (Methylation)

이 반응은 **S-adenosylmethionine(SAM)**을 메틸기 제공원으로 사용하며, methyltransferase 효소가 촉매합니다. 특이하게도 메틸화는 포합 이후 수용성이 감소하는 반응으로, 무독화에는 유리하지만 배설은 다소 어려워질 수 있습니다. 예시로 수은의 메틸화가 있으며, 이는 무기 수은을 치명적인 **유기 수은(메틸수은)**으로 전환시킵니다.

3.6 글루타치온 포합 (Glutathione Conjugation)

가장 강력한 해독 반응 중 하나로, glutathione-S-transferase 효소에 의해 수행됩니다. N-acetylcysteine의 cysteine 부분이 친전자성 독성물질과 결합하여 최종적으로 mercapturic acid 형태로 소변을 통해 배출됩니다.

글루타치온 포합의 세부 유형:

• 비효소적 포합: 글루타치온이 세포 내에서 자발적으로 반응성 독성물질과 결합하여 DNA/RNA 손상을 막음.
• 효소적 포합: 다양한 동질효소군(glutathione-S-transferase)이 다양한 독성물질과 결합. 예를 들어, epoxide류, 할로겐화물류 등이 해당됩니다.
• 과산화물 분해: glutathione peroxidase를 통해 반응성 과산화물(peroxide)을 알코올로 전환.

---

4. 글루타치온과 간 해독 능력

글루타치온은 간에서 가장 풍부한 해독 물질 중 하나이며, 간세포의 글루타치온 농도는 독성물질에 대한 저항력과 직결됩니다.
만약 유전적 요인이나 외부 화학물질로 인해 글루타치온이 고갈되면, 세포는 독성물질로 인한 손상에 매우 취약해지며, 간독성 또는 변이원성 유발 가능성이 커집니다.

---

5. 결론

제2상 반응은 독성물질의 해독과 배설을 위한 필수적인 생화학적 단계입니다. 특히 글루타치온 포합, 글루쿠론산 포합, 황산염 포합 등의 반응은 우리 몸이 유해 물질을 무독성화하고, 신속하게 체외로 배출할 수 있도록 돕는 핵심 기전입니다.
따라서 이러한 반응이 원활하게 이루어지기 위해서는 간 건강, 영양 상태, 효소 활성 유지가 필수적이며, 특히 글루타치온의 충분한 보유량이 독성 방어의 핵심이라는 점을 기억해야 합니다.