변이원성 독성(2)

1.1 변이원성 독성의 종류 및 메커니즘

변이원성이란 유전자의 기본 단위인 DNA에 손상을 유발하는 독성 현상을 의미합니다. 이는 화학물질, 방사선, 자외선 등 다양한 환경적 요인에 의해 유도될 수 있으며, 유전자 수준의 변화로 인한 돌연변이 또는 염색체 구조의 이상을 포함합니다.

변이는 발생 부위에 따라 체세포 돌연변이와 생식세포 돌연변이로 구분됩니다. 생식세포, 즉 정자나 난자에 변이가 발생하면 유전 질환, 기형아 출산, 또는 태아 사망의 원인이 될 수 있고, 체세포에 발생한 변이는 암 유발, 또는 특정 기관의 기능 장애를 초래할 수 있습니다.

1.1.1. 거대병변(Macrolesion)과 미세병변(Microlesion)

변이의 유형은 염색체 수준에서 육안으로 관찰 가능한 거대병변과 염기쌍 단위에서 발생하는 미세병변으로 구분됩니다.

(1) 거대병변: 염색체 이상

**정상 인간의 염색체 수는 총 46개(23쌍)**이며, 이 중 22쌍은 상동염색체, 나머지 1쌍은 성염색체입니다(XY는 남성, XX는 여성).

• 염색체 수 이상(Aneuploidy): 염색체 수가 정상보다 하나 이상 많거나 적은 경우를 말하며, 세포 분열 중 염색체가 불균형하게 분리되어 발생합니다.
  예: 다운증후군(47, +21) – 21번 염색체가 3개 존재하며, 지적 장애, 안면 기형, 심장 결손 등을 유발합니다.
  대부분의 염색체 수 이상은 자연 유산이나 배아 사망으로 이어집니다.
• 염색체 구조 이상(Clastogenesis): 염색체 일부가 절단, 손실, 재배열되는 이상입니다. 광학 현미경 관찰을 통해 자매염색분체 교환(SCE), 결실, 역위, 전좌 등 구조적 이상이 확인됩니다.
  유발 요인: 방사선, 자외선, 알킬화제, DNA 삽입물질 등.
  예시 질환: 색소성건피증(Xeroderma Pigmentosum) – 자외선으로 인한 DNA 손상을 복구하지 못해 피부 위축 및 광과민 증상을 보입니다.

(2) 미세병변: 염기 단위 돌연변이

**미세병변(Microlesion)**은 유전자 단위의 변이로, 특히 DNA 염기쌍 교환이나 증감과 같은 분자적 손상을 의미합니다.

• 염기쌍 교환(Base Pair Substitution):
  염기쌍이 서로 다른 쌍으로 치환되는 점 변이(point mutation) 유형입니다.
  • 전이(Transition): A↔G, C↔T
  • 전환(Transversion): A↔C, G↔T 등
    대부분 생리학적으로 큰 영향이 없으나, **nonsense codon(종결 코돈)**이 생성되면 불완전한 단백질이 생성되어 심각한 기능 손실을 초래할 수 있습니다.
• 염기쌍 증감(Frameshift Mutation):
  하나 이상의 염기쌍이 삽입 또는 결실되어 전체 유전정보의 틀이 이동합니다.
  3의 배수가 아닌 염기 삽입 또는 결실은 단백질 아미노산 서열을 완전히 바꾸어 단백질 기능에 심각한 장애를 유발합니다.

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1.2 변이원성을 유발하는 화학물질

(1) 알킬화제(Alkylating Agents)

알킬화제는 DNA의 염기에 **알킬기(-CH₃, -C₂H₅)**를 첨가하여 염기쌍을 변형시키는 독성물질입니다. DNA는 질소(N), 산소(O) 등의 친핵 부위를 많이 포함하고 있어 친전자성 물질에 매우 민감하게 반응합니다.

• 대표 타겟 부위: purine 염기의 N-7, C-8 / pyrimidine 염기의 N-1 등
• 예시 물질: 니트로사민(nitrosamine), methyl nitrosourea(MNU), 아플라톡신 B₁(aflatoxin B₁), 벤조(a)피렌(benzo[a]pyrene)
• 메틸화된 guanine은 thymine과 잘못 짝을 이뤄 유전적 오류를 유도하며, 이는 영구적 돌연변이로 이어집니다.
• AAF(acetylaminofluorene)와 같은 화합물은 DNA의 평면 삽입형 구조를 형성해 구조 왜곡 및 염기쌍 손상을 유발합니다.

(2) DNA 삽입물질 (Intercalating Agents)

일부 방향족 평면 분자(예: acridine, ethidium bromide)는 DNA 염기 사이에 끼어들어 구조적 변형을 유도합니다.
이로 인해 topoisomerase II의 작용이 억제되고 DNA 복제가 방해받아 돌연변이가 발생합니다.

(3) 자외선(UV Radiation)

자외선(특히 290nm)은 pyrimidine dimer를 형성하여 인접 염기 간 비정상 결합을 유도합니다.

• DNA 이중나선의 풀림 저해
• 전사 및 복제 오류 유발
  UV는 thymine-thymine 결합을 생성하거나 정상적인 A-T/G-C 수소결합을 방해하여 유전적 오류를 일으킵니다.

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1.3 DNA 복구 메커니즘

손상된 DNA는 복제되기 전 반드시 복구되어야 하며, 그렇지 않으면 돌연변이로 이어집니다.
대표적인 복구 메커니즘은 **삭제 복구(Excision Repair)**로 다음 두 가지 방식이 존재합니다.

• 염기 제거 복구(Base Excision Repair):
  손상된 염기만 제거한 후 올바른 염기로 다시 합성
• 뉴클레오타이드 제거 복구(Nucleotide Excision Repair):
  손상된 DNA 조각 전체를 절제하고, 남은 주형 DNA를 기반으로 새롭게 합성

복구 효소 시스템의 기능 저하, 또는 DNA 손상 정도가 복구 용량을 초과할 경우 복구 실패 → 돌연변이로 이어질 수 있습니다.

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1.4 발암성과 변이원성의 상관관계

발암성과 변이원성은 많은 실험에서 높은 상관관계를 보였습니다.
미국의 Bruce Ames 박사가 개발한 Ames Test는 변이원성 평가의 대표적인 실험입니다.

• Ames 시험 원리:
  히스티딘을 합성하지 못하는 Salmonella typhimurium 돌연변이 균주를 이용하여, 화학물질이 히스티딘 합성을 회복(역변이 유도)하는 빈도를 측정합니다.
• 결과:
  • 발암물질의 90%가 변이원성을 가짐
  • 비발암물질의 87%가 변이원성을 갖지 않음
  • 염소계 화합물: 40% 변이원성
  • 아로마틱 아민류: 75%
  • 니트로 화합물: 100% 변이원성

이러한 수치는 변이원성 시험이 발암물질 예측에 매우 효과적인 도구임을 보여줍니다.