용량-반응 평가

어떤 독성물질이 사람에게 미치는 위해성을 평가하기 위해 실험동물을 통해 얻은 용량-반응곡선 자료를 외삽할 때 다음 두 가지 요인을 이해해야 합니다.

1. 생체 외삽

독성물질이 사람과 실험동물에게 나타나는 독성반응을 비교해 보면 여러 가지 차이를 관찰할 수 있습니다. 실험동물은 실험 목적을 위해 혈통을 인위적으로 조절해 균일한 특성을 갖도록 유도하지만, 인간은 다양한 민족과 혈통, 가계가 존재하여 이를 인위적으로 관리하거나 조작하는 것이 불가능하기 때문입니다. 따라서 실험동물로부터 얻은 독성 용량을 인간 생활에서 실제 노출된 농도로 어떻게 환산할 것인가는 환경독성학 분야의 주요 과제입니다. 이 경우 현재 사용되고 있는 방법은 다음과 같습니다.

• 실험동물 자료를 사람의 '일일 단위 체중당 노출되는 독성물질의 mg'으로 환산
• 실험동물 자료를 사람의 '일일 단위 피부면적당 노출되는 독성물질의 mg'으로 환산
• 실험동물 자료를 사람의 '평생 단위 체중당 노출되는 독성물질의 mg'으로 환산
• 공기, 음식, 물 등에 포함된 독성물질 농도를 ppm으로 환산하여 사람에게도 동일 단위로 적용

외삽 방법에 따라 사람에 대한 독성 평가 값이 최대 2배 이상 달라질 수 있습니다. 미국 국가연구위원회는 실험동물과 사람을 대상으로 특정 장기의 독성물질로 인한 고형암 발생률을 비교함으로써 외삽의 필요성을 검토했습니다. 5가지 독성물질과 담배 연기를 대상으로 '평생 단위 체중당 노출되는 독성물질의 mg'으로 환산하여 고형암 발생률을 비교한 결과는 다음과 같습니다.

• N-N-bis(2-chloroethyl)-2-naphthylamine, benzidine, 담배 연기의 경우: 실험동물과 사람 사이의 발생률이 유사함
• Aflatoxin B, diethylstilbestrol, vinyl chloride의 경우: 실험동물에서 예측한 것보다 사람에서는 1/10~1/500 수준의 낮은 발생률을 보임

이 결과를 바탕으로 연구자들은 다음과 같은 결론을 내렸습니다.
"어떤 독성물질의 인간에 대한 위해성을 평가할 때 동물실험 결과를 사람에게 외삽하는 방식은 많은 한계에도 불구하고 현재로서는 매우 유용한 방법이다. 외삽 과정에 불확실성이 존재하지만, 독성물질의 용량과 노출횟수가 사람에게 위해성을 유발할 확률을 결정하는 핵심 요소이며, 노출용량과 횟수를 정확히 측정한다면 불확실성은 상당히 줄일 수 있다."

또 다른 문제는 실험동물의 종이 2종 이상일 경우, 독성반응이 다르게 나타나는 상황입니다. 예를 들어 한 종에서만 독성반응이 나타나는 경우, 어떤 데이터를 기준으로 사람에게 외삽할지를 결정해야 합니다. 전문가들 사이에서는 일반적으로 더 민감한 종의 데이터를 기준으로 외삽하는 것이 원칙입니다.

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2. 수치 외삽

발암 독성 평가에서는 실험동물에게 고용량으로 발암물질을 노출시켜 의미 있는 결과를 도출해야 합니다. 하지만 일반적으로 인간은 훨씬 낮은 용량에 노출됩니다. 따라서 실험동물과 달리 실제 환경 농도에서는 암 발생률이 매우 낮을 수밖에 없습니다.

이러한 환경 농도에서의 용량-반응곡선은 기존 고용량 곡선의 형태를 낮은 농도까지 연장시켜야 합니다. 이를 위한 대표적인 외삽 방법은 다음 세 가지입니다.

 

2.1 선형 외삽법: 가장 낮은 용량-반응 곡선의 끝점에서 영점까지 직선을 연결하는 방식

 

2.2내선형 외삽법: 곡선 아래로 수학적 곡선을 기반으로 영점까지 확장

• 단점: 수학적 곡선을 만들기 위해 필요한 데이터가 3~4개로 충분하지 않음

2.3 초선형 외삽법: 곡선 위쪽으로 직선을 확장하여 가상의 선을 그림

• 가정: 낮은 농도에서 고농도보다 독성반응이 더 크다는 전제
• 문제: 고용량일 경우 실험동물이 사망하기 때문에 암 발생률이 낮아지는 모순

세 방법을 비교하면, A(선형)은 독성을 과대평가하는 경향, C(초선형)은 과소평가하는 경향이 있습니다. 모든 외삽법에는 공통적으로 '독성물질에 암을 유발하지 않는 임계농도(threshold dose)는 존재하지 않는다'는 전제가 포함됩니다.

예를 들어, 결장직장암 유발 물질의 용량-반응 평가를 위해서는 미국 인구 2억 4,500만 명 중 연간 12만 건이 발생하므로, 2,000명당 1명 발생률 기준으로 2,000마리 이상의 동물이 필요합니다. 통계적으로 의미 있는 수치를 위해서는 최소 10건의 종양 발생이 필요하므로 12만 마리의 동물이 필요합니다. 이는 현실적으로 불가능하며, 시간적, 비용적으로도 매우 부담이 큽니다.

결국 용량-반응 평가는 어떤 외삽 모델을 사용하느냐에 따라 크게 달라지며, 모든 모델은 근본적으로 역치 농도가 존재하지 않는다는 개념을 기반으로 합니다.

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3. 음성 결과

어떤 화학물질의 용량-반응 시험에서 100마리 실험동물에게서 종양이 전혀 발생하지 않았다고 하여, 해당 물질이 위해성이 없다고 단정할 수는 없습니다. 이는 통계적으로 “종양 발생률이 0.45%를 초과할 확률이 5% 미만이다”는 의미일 뿐입니다.

즉, 95% 신뢰수준 하에서 종양이 발생하지 않았다고 하더라도 실제로는 측정범위 외의 발생률이 존재할 수 있습니다. 따라서 환경독성물질에 대한 정량적 암 위해성 평가는 본질적으로 가정적이며, 확률 기반에 기초합니다.